Subkommission Klinik (SKK) der Eidg. Kommission für Aids-Fragen (EKAF)
HIV-1-Resistenz gegen antiretrovirale Substanzen in der Schweiz

(Bulletin des Bundesamtes für Gesundheit 2000;5: 104-105, 31. Januar 2000)
 

Einleitung

Bei einem erheblichen Prozentsatz der HIV-infizierten Patienten kommt es unter antiretroviraler Therapie zur Entwicklung von therapieresistenten Viren. Auf Grund der zunehmenden Verfügbarkeit von Resistenztests sieht sich die SKK veranlasst, potenzielle Indikationen und Grenzen dieser neuen Testverfahren aufzuzeigen.

Hintergrund

Potente antiretrovirale Kombinationstherapie findet in der Schweiz seit 1996 zunehmend in der klinischen Praxis Anwendung. Obwohl ihr Einsatz den Krankheitsverlauf äusserst günstig beeinflusst und die Todesrate wesentlich erniedrigt hat (1, 2), kann dennoch bei vielen HIV-Infizierten eine Kontrolle der Virusreplikation nicht erzielt oder dauerhaft erhalten werden: Mindestens 30% aller Patienten, welche eine antiretrovirale Triple-Therapie erhalten, bleiben virämisch (2). Ausserdem ist in der Schweiz die Übertragung von resistenten sowie multiresistenten Virusstämmen bereits nachgewiesen worden (3).

Virale Resistenz entsteht während oder als Folge einer suboptimalen Therapie, durch pharmakologische Interaktionen bzw. beeinträchtigte Bioverfügbarkeit der Medikation, oder sie ist die Konsequenz einer schlechten Adhärenz, bedingt durch die speziellen Anforderungen der Langzeittherapie. Obwohl in der Schweiz gegenwärtig eine ganze Reihe antiretroviraler Medikamente aus drei Klassen verfügbar ist, vermindert jede Episode eines Therapieversagens die Erfolgsrate zur Kontrolle der viralen Replikation für ein nachfolgendes Therapieschema. Aus diesem Grund wächst die Nachfrage nach Tests, welche Resistenzen analysieren und die Wahl geeigneter Folgetherapien unterstützen können.

Resistenzbestimmung

Tests zur Bestimmung der antiretroviralen Resistenz beruhen entweder auf der direkten Analyse von Mutationen in den viralen Genen für die Reverse Transkriptase und die Protease, die mit einer Medikamentenresistenz einhergehen (Genotyp-Analyse), oder die Viren werden in der Gegenwart antiviraler Substanzen angezüchtet (Phänotyp-Analyse) (4, 5). Beide Testmöglichkeiten stehen in der Schweiz in Forschungslaboratorien zur Verfügung, die Genotypisierung wird neuerdings von mehreren Laboratorien bereits für die Routine angeboten.

Resistenzbestimmungstests sind nicht trivial. Es sind technisch anspruchsvolle Analysen, die eine hochspezialisierte Ausrüstung voraussetzen. Der Grenzwert für eine Genotypisierung liegt gegenwärtig bei >1000 viralen RNA-Kopien/mL, mit einer Erfolgsrate von ca. 80 bis 95 Prozent. Die Ergebnisse einer Genotypisierung werden innerhalb ca. einer Woche verfügbar, die einer Phänotypisierung benötigen zurzeit etwa drei bis vier Wochen. Die Analyse der Ergebnisse ist komplex, und Qualitätskontrollen sind für beide Verfahren von höchster Bedeutung. Ein Vergleichstest von 10 US-Laboratorien, der einen auffallend hohen Anteil an diskordanten Ergebnissen lieferte, unterstreicht die Wichtigkeit einer sorgfältigen Qualitätssicherung für solche neuen Analysetechniken (Int. Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy ICAAC 99).

Oftmals ist nicht ausreichend klar, welche Empfehlungen (sofern überhaupt erforderlich) für eine Behandlung gegeben werden sollen. Vorläufige Daten aus zwei retrospektiven sowie zwei prospektiven Studien (6) belegten einen Nutzen für Resistenzbestimmungen für die Wochen 24 bis 48, indem bestimmte Medikamente, gegen welche bereits Resistenzen vorlagen, gezielter ausgeschlossen werden konnten. Keiner der Tests wird gegenwärtig von den Krankenversicherungen rückvergütet.

Position der SKK bezüglich Resistenzprüfung

  1. Um einer Resistenzentwicklung vorzubeugen, empfiehlt die SKK, HIV-Infizierte über die Wichtigkeit der Therapie-Adhärenz nicht nur vor Beginn einer neuen Behandlung, sondern auch kontinuierlich während der Therapie aufzuklären.

  2.  
  3. Aufgrund der zurzeit verfügbaren Daten empfiehlt die SKK Resistenztest für folgende Situationen (nähere Informationen sind in den auf HIV spezialisierten Zentren erhältlich):

  4.  
      • Unbehandelte Patienten mit einem Primärinfekt oder einer in jüngster Vergangenheit erworbenen Infektion (dokumentiert Serokonversion nach 1997), dies in Anbetracht der zunehmenden Übertragung von Therapie-resistenten HIV-Stämmen.

      • Bei einem frühen Therapieversagen (speziell nach der Erstbehandlung).

  5. Patienten, bei welchen bereits multiple Behandlungsschemata versagt haben und bei denen eine "Salvage Therapie" angezeigt ist, stellen wegen der schwierig zu interpretierenden Resistenztests und aufgrund begrenzter Behandlungsalternativen ein besonderes Problem dar.

  6.  
  7. Resistenztests sollten von akkreditierten Laboratorien durchgeführt werden, welche über ein striktes Qualitätssicherungssystem verfügen und Zugang zu einer modernen Resistenzdatenbank haben.
Die SKK wird die Situation auf diesem sich rasch entwickelnden Gebiet sorgfältig verfolgen und gegebenenfalls weitere Empfehlungen für den Einsatz von Resistenzbestimmungen, den günstigsten Zeitpunkt sowie die besten Methoden formulieren.

Literatur

  1. Egger M, Hirschel B, Francioli P, et al. Impact of new antiretroviral combination therapies in HIV-infected patients in Switzerland: prospective multicentre study. Swiss Cohort Study. BMJ 1997; 315: 1194-1199
  2. Ledergerber B, Egger M, Opravil M et al. Highly active antiretroviral therapy: low rates of clinical disease progression despite high rates of virological failure. Lancet 1999; 863-868
  3. Yerly S, Kaiser L, Race EM, Clavel F, Perrin L. Transmission of HIV-1 variants resistant to antiretroviral drugs. Lancet; 1999, in Press.
  4. Perrin L, Telenti A. HIV treatment failure: testing for HIV resistance in clinical practice: Science 1998; 280: 1871-1873.
  5. Hirsch M, Conway B, D'Aquila RT, et al. Antiretroviral drug resistance testing in adults with HIV infection. JAMA 1998; 279: 1984-1991.
  6. Durant J, Clevenbergh O, Halpon P et al: Drug resistance genotyping in HIV-1 therapy: The VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 2195-2199

  7.  
Autoren

PD Dr. A. Telenti Lausanne, Prof. B. Hirschel Genf, Subkommission Klinik (SSK) der Eidgenössischen Kommission für Aidsfragen (EKAF), Mitglieder und Experten: Prof. M. Battegay, Basel, Dr. H. Binz, Solothurn, Dr. E. Bernasconi, Lugano, (Vorsitz), Dr. M. Flepp Zürich, Prof. P. Francioli Lausanne, Prof. B. Hirschel Genf, Dr. J. Jost Zürich, Frau Dr. C. Kamber (BAG), Prof. R. Lüthy Zürich, Dr. Hj. Furrer Bern, PD Dr. Ch. Rudin Basel, PD Dr. A. Telenti Lausanne, PD Dr. P. Vernazza St. Gallen.

Externe Experten: Prof. L. Perrin Genf, Dr. S. Yerly Genf, Dr. T. Klimkait Basel, Prof. P. Erb Basel, Dr. H. Günthard Zürich