Fosamprenavir (Telzir®)

Einleitung
Amprenavir (APV, VX-478, 141W94, Handelsname AgeneraseTM, Hersteller GlaxoSmithKline) gehört zur Klasse der antiretroviralen Substanzen die Protease-Inhibitoren genannt werden. Fosamprenavir  (FAPV, GW433908/VX-275, Handelsname Telzir® bzw. LexivaTM , Hersteller GlaxoSmithKline und Vertex Pharmaceuticals) ist eine Prodrug (Vorstufe) von Amprenavir, die besser resorbiert und im Körper rasch in die aktive Form (Drug=Amprenavir) umgebaut wird. Vorteil der Pro-Drug ist es, dass im Blut vergleichbare Wirkstoffkonzentrationen bei einer kleineren Anzahl einzunehmender Tabletten erreicht werden. Weitere Medikamente dieser Wirkstoffklasse sind Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und Tipranavir. Die Wirkungsweise dieser Substanzen besteht in der Hemmung eines viruseigenen Enzyms, der HIV-Protease. Die Blockierung dieser "Eiweiss-Schere" führt zu unreifen, nicht-infektiösen Viren, d.h. sie können keine weiteren Zellen mehr infizieren. Protease Inhibitoren verhindern deshalb bei HIV-infinzierten Personen neue Infektionszyklen. Zwischen den einzelnen Proteaseinhibitoren besteht eine weitgehende Kreuzresistenz; d.h. gegen Viren, die auf die eine Substanz unempfindlich geworden sind nützen auch die anderen Medikamente dieser Substanzklasse nichts mehr, oder zumindest nicht mehr zuverlässig.
Fosamprenavir wurde in den USA am 20. Oktober 2003 und in der Folge auch in der EU zugelassen. In der Schweiz ist Fosamprenavir - in einer zweimaltäglichen Dosierung, geboostet mit einer niedrigen Dosis Ritonavir - seit dem 1. Mai 2005 zugelassen zur Behandlung Erwachsener mit einer HIV-Infektion, bei denen die Substanz aufgrund von Resistenztests und der Behandlungsvorgeschichte wirksam scheint. In den USA ist - bei Menschen mit einer bisher unbehandelten HIV-Infektion - auch eine Dosierung von 1x 1400mg zusammen mit Ritonavir 1x 100-200mg  pro Tag zugelassen.
Protease Inhibitoren werden vorzugsweise zusammen mit zwei Nukleosidanaloga RT-Hemmern eingesetzt. Im Idealfall handelt es sich um drei neue Substanzen, mit denen eine Person noch nie zuvor behandelt wurde. Bei vorbehandelten Personen ist dies nicht immer möglich. In diesem Fall sollte ein Therapiewechsel mindestens zwei neue Substanzen ohne Kreuzresistenz umfassen mit denen die Person noch nie zuvor behandelt wurde. Die Zugabe lediglich einer neuen Substanz zu einer unbefriedigenden Therapie führt zur Entwickung von Resistenzen und ist zum Scheitern verurteilt.
Resultate von Studien
Resultate einer Studie mit Fosamprenavir oder Amprenavir mit klinischen Endpunkten sind nicht bekannt.
Aequimolare Dosen von von Fosamprenavir (1400mg) und Amprenavir (1200mg) führen zu vergleichbaren Amprenavir-Spiegeln im Blut. Mit einer kleinen Dosis Ritonavir geboostetes Fosamprenavir oder Amprenavir führt  zu bedeutend höheren Amprenavir-Spiegeln. Die mit FAPV/r 2 x 700/100mg/d erzielten Blutkonzentrationen sind nicht unterschiedlich zu den Konzentrationen unter APV/r 2 x 600/100mg/d (Studie APV10022). Die Talspiegel (Cmin) unter FAPV/r 1 x 1400/200mg/d sind niedriger unter als unter FAPV/r 2 x 700/100mg/d (1.45 mg/l vs. 2.12mg/l) .

In der Studie APV30001 [NEAT] wurden 249 bisher unbehandelte Menschen mit einer HIV-Infektion entweder mit Fosamprenavir (2 x 1400mg/d) oder Nelfinavir (2 x 1250mg/d) [Kontrollarm]  jeweils zusammen mit Abacavir (ABC) und 3TC behandelt. Nach 48 Behandlungswochen zeigten 55% der mit Fosamprenavir und 41% der mit Nelfinavir behandelten PatientInnen einen viral load von < 50 HIV-1 RNA-Kopien/ml  und die CD4-Zellen waren um  gut 200 Zellen/ml angestiegen.
In der Studie APV30002 [Solo] wurden 649 bisher unbehandelte Menschen mit einer HIV-Infektion entweder mit Fosamprenavir (1 x 1400mg/d) plus Ritonavir (1 x 200mg/d) oder Nelfinavir (2 x 1250mg/d)[Kontrollarm]  jeweils zusammen mit Abacavir (ABC) und Lamivudin (3TC) behandelt. Nach 48 Behandlungswochen zeigten 56% der mit Fosamprenavir/Ritonavir und 52% der mit Nelfinavir behandelten PatientInnen einen viral load von < 50 HIV-1 RNA-Kopien/ml und die CD4-Zellen waren um gut 390 Zellen/ml angestiegen.
In der Studie APV30003 [Context], wurden 315 PatientInnen, bei denen zuvor 1-2 Proteaseinhibitor-haltige Dreierkombinationen virologisch versagt hatten mit zwei unterschiedlichen Dosierungen von Fosamprenavir/Ritonavir  (FAPV/r 2 x 700/100mg/d oder 1 x 1400/200mg) oder mit Lopinavir/r (2 x 400/100mg/d ) jeweils zusammen mit NRTI's behandelt.
Die Zeit-gemittelten Änderungen des Viral loads nach 48 Wochen (dem Endpunkt, wofür die Studie "gepowert" war) betrugen für FAPV/r -1.4 log und für LPV/r -1.67 log.
Der Anteil Patienten mit einem viral load <50 HIV-1 RNA Kopien/ml nach 48 Wochen (sekundärer Endpunkt), betrug für Patienten unter Lopinavir/r 50%, für Patienten unter der zweimaltäglichen Dosierung von FAPV/r 46% und unter der einmaltäglichdosierung von FAPV/r 37% . Der Anstieg der CD4-Zellen betrug 80-90 Zellen.

In der Studie APV30002 [KLEAN] wurden 878 bisher unbehandelte Menschen mit einer HIV-Infektion entweder mit Fosamprenavir (2 x 700mg/d) plus Ritonavir (2 x 100mg/d) oder Lopinavir/r (2 x 400/100mg) [Kontrollarm]  jeweils zusammen mit Abacavir (ABC) und Lamivudin (3TC) einmaltäglich (1x600/300mg) behandelt. Nach 48 Behandlungswochen zeigten 73% der mit Fosamprenavir/r und 71% der mit Lopinavir/r behandelten PatientInnen einen viral load von < 400 bzw. 66 und 65% einen viral load von <50 HIV-1 RNA-Kopien/ml  und die CD4-Zellen waren um 176 bzw. 191 Zellen/ml angestiegen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Durchfall (6 bzw. 5%), Übelkeit (6 bzw. 5%) und eine Abacavir- Hypersinsitivitätsreaktion (6 bzw.4%); die Lipidstoffwechselveränderungen waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen wurden bei 12 bzw. 10%  der StudienteilnehmerInnen verzeichnet.

In der Studie ALERT Studie wurden 106 bisher unbehandelte Menschen mit einer HIV-Infektion entweder mit Fosamprenavir/r (1 x 1400/100mg/d) oder Atazanavir/r (1 x 300/100mg) [Kontrollarm]  jeweils zusammen mit Tenofovir/Emtricitabin (1x 300/200mg/d) behandelt. Nach 48 Behandlungswochen zeigten 93% (42/45) der mit Fosamprenavir/r und 96% der mit Atazanavir/r behandelten PatientInnen einen viral load von < 400 bzw. 89% (40/45) und 92%  (44/48) einen viral load von <50 HIV-1 RNA-Kopien/ml.


Resistenz
Die Schlüssel-Resistenzmutation erfolgt an I50V, diese, zusammen mit weiteren Protease-Mutation an den Codons V32I, M46I/L, I54L/M und I84V, führt zu einer verminderten Empfindlichkeit der Viren auf Amprenavir. Amprenavir-resistente Viren sind teilweise kreuzresistent gg. Ritonavir, zT jedoch empfindlich auf Indinavir und Saquinavir.
Nebenwirkungen
Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen von Amprenavir sind Übelkeit (~51%), Durchfalll  (~37%), Hautausschlag (~28%), Kribbeln um den Mund (~25%), Kopfschmerzen (~24%), Erbrechen (~23%), Müdigkeit (~23%), Blähungen (~19%), weicher Stuhl (~16%), Schlafstörungen (~11%) und Bauchschmerzen (~11%). Diese Symptome treten meistens zu Beginn der Behandlung auf, sind oft nicht sehr ausgeprägt und meistens vorübergehend.
Die häufigsten zum Behandlungsabbruch führenden Nebenwirkungen sind Übelkeit (~3%) und ein Hautausschlag (~3%;  inklusive Fälle von Stevens-Johnsons Syndrom). Bei einzelnen Patienten zeigte sich eine Verminderung der neutrophilen Granulozyten (einer bestimmten Gruppe der weisse Blutzellen) und eine Anaemie (Verminderung der roten Blutzellen).
Amprenavir ist ein Sulfonamid. Die Grösse des Risikos einer Kreuzallergie mit andern Medikamenten aus dieser Substanzklasse [z.B. Cotrimoxazol (Bactrim®)] ist unbekannt.
Die Verabreichung an schwangere Kaninchen führte zu Aborten und Missbildungen an den Knochen. Potentielle Nebenwirkungen des im Sirup als Lösungsmittel enthaltenen Propylenglykols sind: epileptische Anfälle, Apathie, Herzrasen, Übersäuerung (Laktatazidose), Nierenschädigung und eine Schädigung der roten Blutkörperchen (Haemolyse)
 
Interaktionen
Amprenavir, die anderen Proteaseinhibitoren und die Nicht-Nukleosidanloga RT-Hemmer werden in der Leber über das Cytochrom P450-System abgebaut. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und Substanzen, sogenannte Interaktionen, sind vor allem dann zu erwarten, wenn diese dasselbe Enzymsystem benutzen. Das Resultat dieser Wechselwirkngen sind häufig zu hohe oder zu niedrige Blutspiegel von Amprenavir und/oder der anderen eingenommenen Substanz. Zu hohe Blutspiegel führen unter Umständen zu Nebenwirkungen, zu tiefe Blutspiegel zum Verlust der Wirksamkeit.
Eine Übersicht - gegliedert nach therapeutischen Gruppen - über die wichtigsten Substanzen deren gleichzeitige Einnahme mit Fosamprenavir zu bedeutsamen Wechselwirkungen führt findet sich in der Tabelle Interaktionen mit antiretroviralen Medikamenten.
Fosamprenavir darf nicht zusammen mit folgenden Substanzen eingenommen werden: Amiodarone, Astemizol, Cisapride, Chinin, Midazolam, Rifampicin, Terfenadin, Triazolam, Flecainid und Propafenon und Ergotaminderivate; die Dosis von Rifabutin muss um 75% reduziert werden. 

Lagerungsvorschriften
Fosamprenavir ist erhältlich als Filmtabletten à 700mg und als Suspension (50mg/ml). Beide sollten bei Zimmertemperatur (unter 30 Grad Celsius)  aufbewahrt werden.

Dosierung
Die in der Schweiz und Europa zugelassene Dosierung von Fosamprenavir zusammen mit Nukleosidanaloga RT-Hemmern beträgt FAPV/r 2 x 700/100mg/d. Filmtabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden; die Suspension muss hingegen nüchtern eingenommen werden. Wird Fosamprenavir zusammen mit Nicht-nukleosidanalogen RT-Hemmern oder anderen Protease-Inhibitoren eingenommen, ist infolge möglicher Wechselwirkungen mit diesen Substanzen unter Umständen eine andere Dosierung angezeigt.

Kommentar
Fosamprenavir/r - mit Ritonavir geboostetes Fosamprenavir -  hat Amprenavir/r ersetzt. Mit weniger Tabletten  werden im Blut vergleichbare Wirkstoffkonzentrationen erreicht; allerdings zum Preis wesentlich höherer Behandlungskosten. Die Wirksamkeit von Ritonavir-geboostetem Fosamprenavir bei unbehandelten PatientInnen in einer zweimal täglichen Dosierung ist vergleichbar (konkret: nicht geringer als) mit derjenigen von Lopinavir/r. Und, die Wirksamkeit von Ritonavir-geboostetem Fosamprenavir bei mässig vorbehandelten PatientInnen in einer zweimal täglichen Dosierung erscheint ebenfalls vergleichbar mit der Wirkung von Lopinavir/r; nicht aber die gleiche Tagesdosis in einer einmaltäglichen Gabe. Diese war bei bisher unbehandelten PatientInnen in einer Studie vergleichbar mit Nelfinavir (was nicht den heutigen Erwartungen entspricht), hingegen in einer anderen (kleinen) Studie vergleichbar mit Atazanavir/r. Es erscheint deshalb ratsam - und entspricht der Zulassung in der Schweiz und in Europa - mit Ritonavir geboostetes Fosamprenavir immer zweimaltäglich einzusetzen. Gemäss den aktuellen DHHS Guidelines gehört Fosamprenavir/r zu den bevorzugten Komponenten eines Regimes für einen Therapiebeginn. 
Nicht kombiniert werden soll u.a. Fosamprenavir mit Lopinavir/r. Sowohl die Amprenavir- als auch die Lopinavir-Talspiegel  sinken bei gleichzeitiger Einnahme um 40%!. 

Literatur


Last update 12.10.2007