Dolutegravir (Tivicay®)

 

 

 

Einleitung

Dolutegravir (S/GSK 1349572, DGV, Handelsnamen Tivicay®, Hersteller: Viiv Healthcare) gehört zur Klasse der antiretroviralen Substanzen die Integrase-Inhibitoren genannt werden. Weitere Substanzen dieser Klasse sind Elvitegravir und Raltegravir.  Die Wirkungsweise dieser Substanzen besteht in der Hemmung eines viruseigenen Enzyms, der HIV-Integrase - konkret des Strang-Transfers -  wodurch das Virus-Erbgut nicht in die menschliche Erbinformation der Zelle eingespleisst werden kann. Ein in die menschliche Erbinformation integriertes Virus wird als Provirus bezeichnet. Als Folge davon, können keine Proviren (und damit auch keine neuen Virusproteine) gebildet werden.  Integrase Inhibitoren verhindern deshalb bei HIV-infinzierten Personen neue Infektionszyklen. 

 

Dolutegravir ist in den USA seit dem 12.08.2013 und in der EU seit dem 14.03.2014 zugelassen. In der Schweiz die Substanz seit dem 01.06.2014 kassenpflichtig.

Integrase Inhibitoren werden werden zusammen mit Substanzen aus anderen Medikamentenklassen eingesetzt.

 

 

 

Resultate von Studien

In der prospektiv randomisierten doppelt verblindeten SPRING-2 Studie (Phase III, non inferiority study) wurden 822 bisher unbehandelte PatientInnen während 48  Wochen entweder mit Dolutegravir 1x 50 mg/d oder Raltegravir 2x 400 mg/d zusammen mit Tenofovir + Emtricitabin oder Abacavir + 3TC behandelt. Nach 48 Behandlungswochen wiesen 88% der mit Dolutegravir und 86% der mit Lopinavir behandelten PatientInnen einen viral load von weniger als 50 RNA Kopien/ml auf. Die Verträglichkeit war nicht unterschiedlich.

 

In der prospektiv randomisierten doppelt verblindeten SINGLE Studie (Phase III, non inferiority study) wurden 833 bisher unbehandelte PatientInnen während 48  Wochen entweder mit Dolutegravir 1x 50 mg/d  + Abacavir + 3TC oder mit Efavirenz + Tenofovir + Emtricitabin  (Atripla®) behandelt. Nach 48 Behandlungswochen wiesen 88% der mit Dolutegravir + Abacavir + 3TC und 81% der mit Atripla® behandelten PatientInnen einen viral load von weniger als 50 RNA Kopien/ml auf. Wegen Nebenwirkungen beendeten 2% der PatientInnen unter der Dolutegravir - und 10% unter der Efavirenz-enthaltenden Kombination die Studie vorzeitig.

 

In der prospektiv randomisierten offenen FLAMINGO Studie (Phase III, non inferiority study) wurden ca. 500 bisher unbehandelte PatientInnen während 48  Wochen entweder mit Dolutegravir 1x 50 mg/d oder mit Darunavir/r, zusammen mit zusammen mit Tenofovir + Emtricitabin oder Abacavir + 3TC behandelt. Nach 48 Behandlungswochen wiesen 90% der mit Dolutegravir und 83% der mit Darunavir/r behandelten PatientInnen einen viral load von weniger als 50 RNA Kopien/ml auf. 

 

In der SAILING Studie (Phase III, prospektiv randomisierte non inferiority study) wurden 719 bisher nicht mit einem Integrase-Inhibitor vorbehandelte PatientInnen mit einem aktuellen Therapieversagen während 24  Wochen entweder mit Dolutegravir 1x 50 mg/d oder mit Raltegravir 2x 400 mg/d zusammen mit einer vom Studienleiter aufgrund der Behandlungsvorgeschichte und aktuellem Resistenztest ausgewählten neuen "Background"-Kombination behandelt. Nach 24 Behandlungswochen wiesen 79% der mit Dolutegravir + und 70% der mit Raltegravir behandelten PatientInnen einen viral load von weniger als 50 RNA Kopien/ml auf. Wegen Nebenwirkungen beendeten 2% der PatientInnen unter der Dolutegravir - und 4% unter der Efavirenz-enthaltenden Kombination die Studie vorzeitig.

 

In der VIKING-3 Studie wurden 183 PatientInnen mit multi-drug-resistenten HI-Viren (inklusive Integrase-Inhibitor-Resistenzmutationen gegen Raltegravir und/oder Elvitegravir) zusätzlich zu Ihrer Background mit Dolutegravir 2x 50mg/d behandelt. Nach 7 Behandlungstagen sank der viral load um 1.4 log/ml und nach 24 Behandlungswochen wiesen 63% der PatientInnen einen viral load von weniger als Kopien/ml auf.

 

 

Resistenz

Zu einer verminderten Empfindlichkeit der Viren gegenüber Dolutegravir kommt es über die Mutation Mutation Q148K/R/H zusammen mit zwei weiteren INSTI Mutationen. Q148K/R/H ist im katalytischen Kern der Integrase lokalisiert und geht einher mit einer Kreuzresistenz gegenüber weiteren Intergrase Strang Transfer Inhibitoren.

 

 

 

Nebenwirkungen

Die Substanz ist in der Regel sehr gut verträglich. In Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen sind Schlaflosigkeit (3%) und leichte Kopfschmerzen (2%). Hypersensitivitätssyndrome und Organfunktionsstörungen inkl. Leberversagen wurden (<1%) beobachtet. 

 

 

Interaktionen

Dolutegravir wird in der Leber hauptsächlich durch Glukuronidierung (UGT1A1) und partiell über das Cytochrom P450-System verstoffwechselt. Die gleichzeitige Einnahme von starken Induktoren von UGT1A1 oder CYP 3A führt zu erniedrigten Dolutegravir-Konzentrationen.

 

 

Lagerungsvorschriften

Dolutegravir ist nach Angaben des Herstellers aufzubewahren. Falls Kationen enthaltenden Antazida oder Laxativa, Sucralfat, Eisen- oder Calcium-Präparate oder säurestabilisierte Medikamente eingenommen werden, erfolgt die Einnahme von Dolutegravir 2 Stunden vor oder 6 Studen nach Einnahme dieser Substanzen.

 

 

Dosierung

Bei bisher unbehandelten PatientInnen wird Dolutegravir wird in einer Dosierung von 1x 50 mg/d eingenommen

 

 

Kommentar

Dolutegravir ist derzeit möglicherweise der wirksamste und sicher bezüglich Resistenzentwicklung der robusteste Vertreter der Integraseinhibitoren. In den Studien bei unbehandelten Patientinnen war der Wirkstoff wirksamer (Single und Flamingo) oder gleich wirksam wie die jeweilige Vergleichsubstanz. Im Gegensatz zu Raltegravir kann Dolutegravir einmal pro Tag eingenommen werden und im Gegensatz zum dritten Integraseinhibitor Elvitegravir benötigt die Substanz keinen Booster. Die Verträglichkeit scheint gut; allerdings fehlen noch Langzeiterfahrungen.  Im Falle des Auftretens eines Hypersensitivitätssyndroms, einer schweren Hautreaktionen oder einer Hautreaktion mit systemischen Symptomen oder erhöhten Lebenenzymen muss Dolutegravir unverzüglich abgesetzt werden.

 

 


Literatur

1.      US Prescribing Information

2.      Raffi F, Rachlis A, Stellbrink HJ, et al; SPRING-2 Study Group. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet. 2013;381:735-743. Abstract

3.      S Walmsley, A Antela, N Clumeck, et al. Dolutegravir (DTG; S/GSK1349572) + Abacavir/Lamivudine Once Daily Statistically Superior to Tenofovir/Emtricitabine/Efavirenz: 48-Week Results - SINGLE (ING114467). 52nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2012). San Francisco. September 9-12, 2012. Abstract H-556b.

4.      Cahn et al, Lancet 2013

5.      Feinberg J, Clotet B, Khuong MA, et al. Once-daily dolutegravir is superior to darunavir/ritonavir in antiretroviral naive adults: 48 week results from FLAMINGO (ING114915). Program and abstracts of the 53rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 10-13, 2013; San Francisco, California. Abstract H-1464a.


Last update 01.06.2014