Efavirenz (Stocrin®, Sustiva®)

Einleitung

Efavirenz (EFV, DMP-266, Handelsnamen Stocrin® und Sustiva®, Hersteller Bristol-Myers Squibb, Vertrieb in der Schweiz: Merck Sharp and Dome) gehört zur Klasse der antiretroviralen Substanzen die Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmer genannt werden. Weitere Medikamente dieser Klasse sind Etravirin, Delavirdin, Nevirapin und Rilpivirin. Die Wirkungsweise dieser Substanzen besteht in der Hemmung eines viruseigenen Enzyms, der Reversen Transkriptase. Die Blockierung dieses Enzyms führt zum Abbruch der Übersetzung der genetischen Information des Virus von RNA in DNA. Dies bedeutet, dass neue Zellen vor einer Infektion geschützt und weitere Infektionszyklen verhindert werden. Zwischen den Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmern Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin besteht eine nahezu 100%ige Kreuzresistenz; d.h. gegen Viren, die auf die eine Substanz unempfindlich geworden sind nützen auch die anderen Medikamente nichts mehr.

Efavirenz ist in der Schweiz ist in Kombination mit Nukleosidanaloga RT-Hemmern (NRTI) (AZT, ddI, ddC, 3TC, d4T, ABC, TDF) zur Therapie der HIV-Infektion bei Erwachsenen zugelassen und kassenpflichtig.

Resultate von Studien

In der Studie DMP266-003 erhielten 101 mehrheitlich (71%) mit Nukleosidanaloga vorbehandelte Patienten (14% Frauen) mit im Mittel 284 CD4-Zellen und einem viral load von gut 100'000 RNA Kopien/ml entweder Indinavir + Efavirenz oder eine Indinavir-Monotherapie über 12 Wochen gefolgt von Indinavir & Efavirenz + d4T.
Nach 12 Wochen hatten 74% der Patienten aus der Indinavir + Efavirenz Gruppe einen viral load von <400 RNA Kopien/ml (64% "<1 Kopie/ml") hingegen lediglich 50% (32%) der Patienten welche eine Indinavir-Monotherapie erhielten.
Nach 24 Wochen hatten 94% der Patienten aus der Indinavir + Efavirenz Gruppe einen viral load von <400 RNA Kopien/ml (88% "<1 Kopie/ml") und 74% (62%) der Patienten der Gruppe Indinavir add-on Efavirenz + d4T. Patienten die initial einen viral load von "<1 Kopie/ml" erreichten hatten im Gegensatz zu denjenigen, bei denen der viral load lediglich auf Werte zwischen "1 und 400 Kopien/ml" absank bedeutend häufiger für eine anhaltende Suppression der Virusreplikation (<400 Kopien/ml).
Bei praktisch allen (96%) Patienten, bei denen es zu einem Wiederanstieg des viral loads unter Efavirenz kam, fand sich eine Mutation (K103N) im Bereich des HIV-Gens, der das Programm zur Herstellung der Reverse Transkripase enthält; davon bei knapp 40% die Doppelmutation K103N/V108I. Mutationen an den Positionen 181 und 106 wurden selten beobachtet.

In der 4-armigen Studie DMP266-005 erhielten 137 bisher unbehandelte Patienten (13% Frauen) mit im Mittel 370 CD4-Zellen und einem viral load von gut 50'000 RNA Kopien/ml entweder AZT + 3TC oder AZT + 3TC + Efavirenz in einer Dosierung von 200, 400 oder 600 mg/d.
Nach 16 Wochen hatten ca. 45% der Patienten aus der AZT + 3TC-Gruppe einen viral load von <400 RNA Kopien/ml (ca. 15% <40 Kopien/ml, ca. 7% "<1 Kopie/ml"). Patienten unter der Dreierkombination hingegen etwa 85% (60-75% <40 Kopien/ml, 35-60% "<1 Kopie/ml"). Bezüglich Anstieg der CD4-Zellen, gut 100 Zellen, und der beobachteten Nebenwirkungen liessen sich ausser für Schwindel und Kopfschmerzen (häufiger bei Efavirenz- behandelten Patienten) keine relevanten Unterschiede nachweisen.

In der offenen Studie DMP-266 -0061 wurden die Kombinationen Efavirenz + AZT + 3TC, Indinavir + AZT + 3TC und IDV + EFZ bei 450 asymptomatischen PatientInnen ohne vorgängige Behandlung mit 3TC, einem NNRTI oder einem Proteaseinhibitor miteinander verglichen. Nach 72 Wochen zeigte die intent-to-treat Analyse bei Patienten unter EFZ + AZT + 3TC häufiger einen viral load von weniger als 50 RNA-Kopien/ml als die beiden anderen Behandlungsarme (60% unter EFV + AZT + 3TC versus 40% unter IDV + AZT + 3TC).

Eine Subanalyse bei Patienten mit einem initialen viral load von > 100'000 RNA-Kopien zeigte ein ähnliches Bild (Daten zum Zeitpunkt 24 Wochen, Nachweisgrenze des Tests 400 RNA-Kopien/ml).

Zum Abbruch der Behandlung führende Nebenwirkungen waren unter der Kombination IDV + AZT + 3TC ebenfalls häufiger als unter EFV + AZT + 3TC. ZNS-Nebenwirkungen waren häufiger in den EFV enthaltenden Behandlungsarmen, führten jedoch selten zum Behandlungsabbruch (Daten zum Zeitpunkt 24 Wochen).

Die Zeit bis zum Therapieversagen [= Therapieabbruch, AIDS-definierende Erkrankung oder 2 viral load Werte >400 RNA-Kopien/ml] von zusätzlich eingeschlossenen 1266 PatientInnen (expanded cohort), davon 80% ohne Vorbehandlung, mit im Mittel 340 CD4-Zellen/ul und einem viral load 4.8 log (ca. 70'000 RNA-Kopien/ml) unter den drei Behandlungsregimes zeigt nachfolgende Kaplan-Meier Graphik.



In der Gilead-Studie 9032 wurden 600 bisher unbehandelte PatientInnen mit einem viral load von 80‘000 HIV-1 RNA-Kopien/ml und 280 CD4-Zellen/mm3 doppelblind entweder mit Tenofovir (1 x 300mg/d) oder Stavudin (d4T, Zerit®)(2 x 40mg/d) zusammen mit Efavirenz (Stocrin®) und 3TC (3TC®) behandelt. Nach 48 Wochen wiesen 76 bzw. 79% der StudienteilnehmerInnen einen viral load < 50 HIV-1 RNA-Kopien auf. Der CD4-Zellanstieg in beiden Behandlungsgruppen betrug im Mittel 168 Zellen/mm3.

Resistenz

Eine einzelne Mutation im im Viruserbgut genügt, um die Viren gegen die Efavirenz resistent werden zu lassen. Im Reagenzglas scheint die Substanz auch wirksam gegen Nevirapin- und Delavirdin-resistente Viren, die einzig eine Mutation an Position 181 (Y181C/I) tragen. Viren mit einer Mutation an Position 103 (K103N) sind gegen alle bisherigen NNRTIs resistent.  Weitere Mutationen die mit einer Efavirenz-Resistenz einhergehen sind: Y188C/L/H, G190A/S, V106A, L100I, A98G, K101E, V108I, P225H, M230L und die Multinukleosid-Resistenzmutationen Q151M und Insertionen am Codon 67-69.

Nebenwirkungen

Die am häufigste berichteten Nebenwirkungen, vor allem bei Behandlungsbeginn, aber nicht nur,  sind Schwindel, Konzentrations-schwierigkeiten, Ängstlichkeit und Verstimmungen. Weitere mögliche Nebenwirkungen sind Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Hautausschlag und eine Erhöhung der Leberwerte.
Eine Studie zur Teratogenität bei Affen zeigte bei 3/13 Neugeborenen schwere Missbildungen; dieser Befund steht im Gegensatz zu den Ergebnissen der zuvor bei Ratten und Kaninchen durchgeführten Untersuchungen. Efavirenz darf deshalb zur Behandlung der HIV-Infektion bei schangeren Frauen oder bei Frauen, die schwanger werden möchten nicht angewendet werden.

Interaktionen

Efavirenz, andere Nicht-Nukleosidanloga RT-Hemmer und Protease-Inhibitoren werden in der Leber über das Cytochrom P450-System abgebaut. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und Substanzen, sogenannte Interaktionen, sind vor allem dann zu erwarten, wenn diese dasselbe Enzymsystem benutzen. Das mögliche Resultat dieser Wechselwirkungen sind zu hohe oder zu niedrige Blutspiegel von Efavirenz und/oder der anderen eingenommenen Substanz. Einzelne Interaktionen sind potentiell lebensbedrohlich. Zu hohe Blutspiegel führen unter Umständen zu Nebenwirkungen, zu tiefe Blutspiegel zum Verlust der Wirksamkeit.
Konkret: Efavirenz reduziert die Blutspiegel von Indinavir um 1/3, (Empfehlung: Dosis von Indinavir erhöhen auf 3 x 1000 mg/d) und erhöht leicht die Spiegel von Nelfinavir (keine Dosisanpassung notwendig). Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz und Amprenavir führt zu um 40% erniedrigten, ungenügenden Amprenavir-Blutspiegeln. Übliche Amprenavir-Blutspiegel lassen sich auf drei Arten erreichen: a) durch die zusätzlichen Einnahme von Ritonavir 2 x 200 mg pro Tag [+ 4 Kapseln], b) durch die zusätzliche Einnahme von Nelfinavir 2 x 1250 mg pro Tag [+10 Tabletten] oder c) durch die dreimaltägliche Einnahme von 1200 mg Amprenavir ab der 2. Behandlungswoche [+8 Kapseln] . Die Kombination mit Saquinavir (Invirase oder Fortovase) ohne Ritonavir-Boosting  ist kontraindiziert. Wird Efavirenz mit Lopinavir/r kombiniert, so ist die Lopinavbir/r-Dosis auf 2 x 4 Kapseln zu erhöhen. Efavirenz reduziert die Blutspiegel von Methadon um etwa die Hälfte (Empfehlung: Dosis von Methadon um 20-50% steigern, ev. verteilt auf zwei Dosen pro Tag)3 .
Efavirenz sollte nicht zusammen mit folgenden Substanzen eingenommen werden: Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Rifampicin, Terfenadin, Triazolam.

Lagerungsvorschriften

Efavirenz ist bei Zimmertemperatur in der Originalpackung aufzubewahren.

Dosierung

Efavirenz wird zusammen mit Nukleosidanaloga RT-Hemmern in einer Dosierung von 1 x 600 mg pro Tag ( 1 x 1 Tablette à 600 mg oder 1 x 3 Tabletten à 200 mg ) vorzugsweise nüchtern vor dem Zubettgehen eingenommen. Wird Efavirenz zusammen mit Protease-Inhibitoren eingenommen, ist infolge möglicher Wechselwirkungen mit diesen Substanzen unter Umständen eine andere Dosierung angezeigt.

Efavirenz ist auch als Komponente eines Kombinationspräparates erhältlich: EFV + TDF + FTC 600/300/200mg (Atripla, Dosierung 1 x 1 Tablette pro Tag). Das Präparat ist bisher lediglich in den USA zugelassen; für die Behandlung von Kindern ist es nicht zugelassen.

Kommentar

Efavirenz ist ein hochwirksamer der NNRTI. Wie bei Nevirapin und Delavirdin genügt eine einzelne Mutation in Position 103 im Viruserbgut, um die Viren gegen die Substanz resistent werden zu lassen. Im Reagenzglas scheint die Substanz auch wirksam zu sein gegen Nevirapin- und Delavirdin-resistente Viren, die einzig eine Mutation an Position 181 tragen. Klinische Studien bei Patienten mit einem Therapieversagen unter Nevirapin oder Delavirdin bestätigen dies jedoch nicht. Der primäre Einsatz von Delavirdin oder Nevirapin beeinträchtigt den späteren Effekt von Efavirenz und umgekehrt.

Efavirenz wurde zusammen mit Nukleosidanaloga im Vergleich zu PI-haltigen Dreierkombinationen (2 Nukleosidanaloga RT-Hemmer + 1 Protease-Inhibitor) klinisch geprüft (vgl. oben Studie 006). Die Resultate dieser Studie sowie Analysen von Kohortendaten sind eindrücklich. Die Kombination ist sowohl virologisch und immunologisch wirksamer  als die Dreierkombination Indinavir + AZT + 3TC (Studie 006). Bei einer mindestens vergleichbaren klinischen Wirksamkeit kann damit die Klasse der Protease-Inhibitoren für den Fall eines Therapieversagens aufgehoben werden

Gemäss den aktuellen DHHS Guidelines gehört Efavirenz zu den bevorzugten Komponenten eines Regimes für einen Therapiebeginn. 

Einzelne Efavirenz-haltige Regime (vgl. oben, Studie 903) erlauben eine einmaltägliche Tabletteneinnahme. 

Da sich die chemische Struktur von Efavirenz von derjenigen der beiden andern NNRTI's deutlich unterscheidet, muss beim Auftreten eines Hautausschlages unter Delavirdin oder Nevirapin nicht automatisch eine Kreuzallergie auf Efavirenz angenommen werden.

Aufgrund der dokumentierten Teratogenität bei Affen und Menschen darf Efavirenz zur Behandlung der HIV-Infektion bei schangeren Frauen oder bei Frauen, die schwanger werden möchten nicht angewendet werden. Nicht unproblematisch ist ferner der bei einigen Patienten nicht auf die Anfangsphase beschränkte Veränderungen der Häufigkeit und Inhalte ihrer Träume.

Literatur

  1. Staszewski S, Morales-Ramirez J, Godofsky EW, et al. Longer time-to-failure and durability of response with efavirenz + ZDV + 3TC: first analysis of full 1266 patient cohort from study 006. (39th ICAAC, September 26-29, 1999, San Francisco, Abstract 507.
  2. S. Staszewski, XIV World AIDS Conference, July 7-12, 2002, Barcelona, Spain, Abstract LbOr17
  3. Clarke S, Mulcahy F, Barry M, Gibbons S, et al. The pharmakokinetics and tolerability of methadone and efavirenz in injecting drug users with HIV infection. 7th ECCATH, Lisbon October 23-27, 1999, Abstract 1210.  S. Staszewski, XIV World AIDS Conference, July 7-12, 2002, Barcelona, Spain, Abstract LbOr17

Last update 10.06.2007