Abacavir (Ziagen®)

Einleitung

Abacavir (1592U89, ABC, Handelsname: Ziagen®, Hersteller GlaxoSmithKline) gehört zur Klasse der antiretroviralen Substanzen die Nukleosid-Analoga RT-Hemmer (NRTI) genannt werden. Weitere Medikamente dieser Klasse sind 3TC, AZT, ddC, ddI, d4T und FTC. Die Wirkungsweise dieser Substanzen besteht in der Hemmung eines viruseigenen Enzyms, der Reversen Transkriptase. Die Blockierung dieses Enzyms führt zum Abbruch der Übersetzung der genetischen Information des Virus von RNA in DNA. Dies bedeutet, dass neue Zellen vor einer Infektion geschützt und weitere Infektionszyklen verhindert werden.

Abacavir ist in der Schweiz und den USA zugelassen zur Behandlung der HIV-Infektion bei Kindern und Erwachsenen.

Nukleosidanaloga RT-Hemmer werden immer in Kombination, vorzugsweise zwei NRTI zusammen mit einem Protease-Inhibitor oder einem Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmer eingesetzt. Im Idealfall handelt es sich um drei neue Substanzen, mit denen eine Person noch nie zuvor behandelt wurde. Bei vorbehandelten Personen ist dies nicht immer möglich. In diesem Fall sollte ein Therapiewechsel mindestens zwei neue Substanzen ohne Kreuzresistenz umfassen mit denen die Person noch nie zuvor behandelt wurde. Die Zugabe lediglich einer neuen Substanz zu einer unbefriedigenden Therapie führt zur Entwickung von Resistenzen und ist zum Scheitern verurteilt.

Resultate von Studien

In Phase I/II Studien bei bisher unbehandelten Patienten fand sich nach 12-24 Wochen eine Reduktion des viral loads bis zu 2 log (Faktor 100) und ein Anstieg der CD4-Zellen um ca. 100 Zellen.

Eine kleine Studie1 verglich die Kombination AZT + 3TC + Abacavir gegen die Zweierkombination AZT + 3TC. Zum Zeitpunkt 16 Wochen nach Behandlunsgbeginn hatten 75% der Patienten, die mit den drei Nukleosidanaloga RT-Hemmern behandelt wurden und lediglich 35% der Patienten unter der Zweierkombination einen viral load von <400 RNA-Kopien/ml. Der Anteil der PatientInnen unter AZT + 3TC + Abacavir mit einem viral load von <50 RNA-Kopien/ml betrug 54% (intent to treat analyse). Die CD4-Zellen waren nach dieser kurzen Zeit nicht unterschiedlich.

In der Doppleblind-Studie CNAAB30052 wurden 562 bisher unbehandelten PatientInnen mit >100 CD4-Zellen (mittlere CD4-Zellzahl 360/ul) und >10'000 (Mittelwert 4.8 log [etwa 70'000]) RNA-Kopien/ml im Plasma während 48 Wochen entweder mit der Kombinationen Abacavir/AZT/3TC oder Kombination Crixivan/AZT/3TC behandelt mit dem Ziel zu zeigen, dass beide Kombination gleich wirksam seien. Nach 48 Behandlungswochen betrug der Anteil der Patienten einem viral load von <400 RNA-Kopien/ml unter beiden Kombination 51%,  in der Abacavir-Gruppe waren es 133/262 und in der Indinavir-Gruppe 136/265 PatientInnen (intent to treat analyse). Zusätzliche Analysen mit empfindlicheren Tests (Nachweisgrenze 50 RNA-Kopien/ml) ergaben bei Patienten mit zu Beginn mehr als 100'000 RNA-Kopien/ml im Plasma einen nicht-nachweisbaren viral load bei 45% (45/100) der PatientInnen in der Indinavir-Gruppe im Vergleich zu 31% (30/96) der PatientInnen der Abacavir-Gruppe. Der Anstieg der CD4-Zellen und bedeutsame Nebenwirkungen waren war in beiden Gruppen vergleichbar.

In der dreiarmigen Doppleblind-Studie AACTG A5095 wurden 1147 bisher unbehandelten PatientInnen randomisiert entweder mit der Kombinationen a) Abacavir/AZT/3TC, der Kombination b) AZT + 3TC + EFV oder der Kombination c) Abacavir + AZT + 3TC + Efavirenz behandelt.  Ein virologisches Versagen war definiert als Vorliegen eines viral laods von > 200 HIV RNA-Kopien/ml 4 Monate nach Therapiebeginn oder später. Der Studienarm a (Abacavir + AZT + 3TC) wurde auf Empfehlung des Data Safety Monitoring Boards wegen geringerer Wikrsamkeit frühzeitig abgebrochen während die beiden anderen Studienarme verblindet weitergeführt wurden. Nach 32 Behandlungswochen zeigten ingesamt 167 StudienteilnehmerInnen ein virologisches Therapieversagen: 21 Prozent in der Gruppe ABC + AZT + 3TC (Gruppe a) im Vergleich 10% bei den übrigen StudienteilnehmerInnnen (Kombination der Gruppen b & c). Ein virologisches Therapieversagen war unter der Kombination Abacavir + AZT + 3TC häufiger, trat früher auf und war unabhängig von der Höhe des initialen viral laods (konkret: dies betraf  auch StudienteilnehmerInnen bei denen die Behandlung mit einem viral load von weniger als 100'000 RNA-Kopien/ml begonnen wurde. Nach 96 bzw. 144 Behandlungswochen zeigte sich zwischen der Dreierkombination (b) und der Viererkombination (c) kein Unterschied.

In der Doppelblind-Studie CNA300244 wurden 649 bisher unbehandelte PatientInnen während 48 Wochen entweder mit  Abacavir 2 x 300 mg/d + 3TC 2 x 150mg/d + EFV 600mg/d oder mit AZT 2 x 300mg/d + 3TC 2 x 150mg/d + EFV 600mg/d behandelt. 70% der StudienteilnehmerInnen unter Abacavir und 69% derjenigen unter AZT erzielten einen viral load von HIV-1 RNA of <50 copies/ml. Der Abstieg der CD4-Zellen unter ABC betrug 209 und unter AZT 155 Zellen/ul (p = 0.005) .

In der Doppelblind-Studie CNA300215 (Zodiac) wurden 770 bisher unbehandelte PatientInnen mit im Median 262 CD4-Zellen/ul  und 78'000 RNA-Kopien/ml während 48 Wochen entweder mit  Abacavir 600mg/d (Einmaldosis) + 3TC 300mg/d + EFV 600mg/d oder Abacavir 2 x 300mg/d + 3TC 300mg/d + EFV 600mg/d behandelt. 66% der StudienteilnehmerInnen unter der einmaltäglichen und 68% derjenigen unter der zweimaltäglichen Dosierung von Abacavir erzielten einen viral load von HIV-1 RNA of <50 Kopien/ml. Ein virologisches Versagen wurde in 10%  unter der einmaltäglichen und 8% unter der zweimaltäglichen Dosierung beobachtet. Eine Hypersensitivitätsreaktion wurde bei 9% unter der einmaltäglichen Dosierung und bei 7% unter der zweimaltäglichen Dosierung berichtet.

Daten von PatientInnen, die vor einer Behandlung mit Abacavir bereits lange mit anderen Nukleosidanaloga behandelt wurden sind spärlich und suggerieren eine insgesamt verminderte Wirksamkeit.

In der Predict-1 Studie9  wurden 1956 bis mit ABC unbehandelte PatientInnen prospektiv randomisiert entweder mit ABC behandelt und beobachtet (Standard of care = Kontrollarm) oder auf das Vorliegen von HLA-B*5701 gescreent und nur die HLA-B*5701 negativen mit ABC behandelt und beobachtet. Während der 6-wöchigen Beobachtungsphase und 1650 auswertbaren StudienteilnehmerInnen wurde im Kontrollarm bei 7.8% (66/847) und im HLA-B*5701 gescreenten Arm bei 3.4% (27/803) eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet (p<0.001) die bei 2.7% (23/842) und 0.0% (0/802) immunologisch bestätigt werden konnte (p<0.001). Der negativ-prädiktive Wert eines negativen HLA-B*5701 Tests lag somit für eine klinisch vermutete HSR bei 96% und für eine immunologisch bestätigte HSR bei 100%.

In der non-inferiority Studie HEAT10 wurden 688 antiretroviral-naive PatientInnen mit einem medianen viral load von 80'000 Kopien/ml und 200 CD4-Zellen/ul während 48 Wochen doppelblind prospektiv randomisiert entweder mit Abacavir + 3TC plus Lopinavir/ritonavir oder mit Tenofovir + mtricitabin (FTC) plus Lopinavir/ritonavir  (und dem jeweils entsprechenden Placebo) behandelt.  Ein HLA-B*5701 Test zum Ausschluss von StudienteilnehmerInnen mit Risiko für eine Abacavir-Hypersensitivitsreaktion wurde nicht durchgeführt. Die Dropout-Rate betrug 20 und 24% und die häufigsten Gründe dafür  "loss to follow-up" und "patient decision".  Wegen Nebenwirkungen stoppten 13 (4%) Personen ABC + 3TC bzw. 20 (6%) Tenofovir + FTC und wegen virologischem Versagen 4 in beiden Gruppen. Nach 48 Behandlungswochen zeigten 68% der mit Abacavir + 3TC und 67% der mit Tenofovir + FTC (ITT, missing data = failure Analyse) behandelten PatientInnen einen viral load <50 RNA-Kopien/ml bzw. 84 und 87% (on treatment Analyse) und der Anstieg der CD4-Zellen betrug 201/ul bzw. 173/ul.

Resistenz

Unter Abacavir auftretende Resistenz assoziierten Mutationen am genetischen Kode befinden sich u.a. am Kodon 184 und 74. Diese hat die Substanz gemeinsam mit 3TC (184) und ddI/ddC (74).
Eine vorbestehende alleinige Mutation am Kodon 184 oder 74 führt im Reagenzglas zu einer verminderten Empfindlichkeit des Virus auf Abacavir um einem Faktor <4; zusammen mit einer weiteren Mutationen zu einer Zunahme der Resistenz um einen Faktor 3.5-8.5 und bei drei Mutationen um einen Faktor 10-11. Eine vorbestehende alleinige Mutation am Kodon 184 führt zu einer Zunahme der Resistenz auf 3TC um einen Faktor >1000 und eine alleinige Mutation am Kodon 74 zu einer verminderten Empfindlichkeit des Virus auf ddI/ddC um einem Faktor <3.

Nebenwirkungen

Zu Beginn der Behandlung verspüren die meisten PatientInnen vorübergehend eine leichte Übelkeit und Kopfschmerzen, selten kommt es zu Erbrechen oder einem isolierten Hautausschlag. Vom Bedeutung ist eine bei ca. 8 von 100 Behandelten beobachtete Hypersensitvitätsreaktion (Überempfindlichkeitsreaktion, HSR) 6,7,8 Diese lässt sich - wie wir seit 2007 wissen - vermeiden, indem konsequent nur HLA-B*5701 negativen PatientInnen mit Abacavir behandelt werden. Ein negativer HLA B*5701-Nachweis schliesst eine HSR aus! Weitere berichtete Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Anstieg von Leberwerten, Durchfall, Schlafstörungen und Schwindel.

Hypersensitivitätsreaktion: Diese tritt in der Regel in den ersten sechs Wochen nach Therapiebeginn auf, praktisch immer mit Fieber und/oder einem Hautausschlag (Rötung und/oder Juckreiz). Weitere Symptome betreffen die Atemorgane (Atemnot, Halsschmerzen oder Husten), den Magen/Darmtrakt (Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen oder Bauchschmerzen) oder eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes (starke Müdigkeit, Abgeschlagenheit oder ausgeprägtes Krankheitsgefühl).  20% der PatientInnen mit einer Überempfindlichkeitsreaktion und 80% der PatientInnen, die an einer Überempfindlichkeitsreaktion verstarben hatten Symptome von Seiten der Atemorgane. In einzelnen Fällen mit tödlichem Ausgang wurde zu Beginn fälschlicherweise die Diagnose einer Magendarm-Infektion (Gastroenteritis), Lungenentzündung, einer Bronchitis oder einer grippe-ähnlichen Erkrankung gestellt. Bei Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion muss Abacavir abgesetzt werden. Nach dem Absetzen bessern die Symptome und Beschwerden in der Regel rasch. Eine erneute Behandlung (Reexposition) darf nicht versucht werden. Bei einer Reexposition tritt die Symptomatik meistens innert Stunden erneut und verstärkt auf; mehrere PatientInnen sind mit grosser Wahrscheinlichkeit an den Folgen einer Reexposition verstorben.
Perakut auftretende Überempfindlichkeitsreaktionen wurden auch bei PatientInnen beobachtet, bei denen Abacavir wieder eingesetzt wurde, nachdem die Substanz zuvor wegen (vermeintlich?) anderen Gründen - jedenfalls ohne dass eine Überempfindlichkeitsreaktionen diagnostiziert worden wäre - abgesetzt worden war. Rückblickend zeigten diese PatientInnen vor dem Absetzen meistens nur ein Hauptsymptom/ -befund einer der Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag, Fieber, gastrointestinale oder pulmonale Beschwerden oder konstitutionelle Symptome (z.B.  Abgeschlagenheit oder Unwohlsein).
Sehr selten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung auch bei PatientInnen beobachtet, die beim Absetzen keinerlei Symptome oder Befunde einer der Überempfindlichkeitsreaktion hatten.

Interaktionen

Im Gegensatz zu den Protease-Inhibitoren und den Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmern sind Wechselwirkungen zwischen Nukleosidanaloga RT-Hemmern vergleichsweise selten.

Lagerungsvorschriften

Abacavir ist bei Zimmertemperatur in der Originalpackung aufzubewahren.

Dosierung

Abacavir wird üblicherweise in einer Dosierung von 1 x 600 mg pro Tag (1 x 2 Tablette à 300 mg) oder 2 x 300 mg pro Tag (2 x 1 Tablette à 300 mg) unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen. Für Kindern ab drei Monaten beträgt die empfohlene Dosierung pro Tag 2 x 8 mg/kg KG.

Abacavir ist auch als Komponente von Kombinationspräparaten erhältlich: 3TC+ABC 300/600mg (Kivexa® bzw. Epzicom®, Dosierung 1 x 1 Tablette pro Tag) und ZDV+3TC+ABC 300/150/300mg (Trizivir®, Dosierung 2 x 1 Tablette pro Tag).  Kombinationspräpaate sind für die Behandlung von Kindern nicht zugelassen.

Kommentar

Abacavir ist eine der wirksamsten Substanzen aus der Klasse der Nukleosidanaloga RT-Hemmer. Der primäre Einsatz von Abacavir verhindert - im Falle eines Therapieversagens - den späteren Einsatz von 3TC. Die Überlegung,  Abacavir deshalb zusammen mit 3TC (in Form des Kombinationspräparats Kivexa®) in der initialen Therapie einzusetzen hat deshalb etwas für sich. Die Studie CNA30024 zeigt aber, dass die Kombination Abacavir + 3TC der Kombination AZT + 3TC - zumindest wenn sie zusammen mit Efavirenz eingenommen werden - nicht überlegen ist. Für die Wahl der Kombination von Abacavir + 3TC (Kivexa®) sprechen jedoch potentiell weniger Langzeitnebenwirkungen und zumindest in der Schweiz der Preis. Kivexa® ist weniger teuer als das Kombinationspräparat Combivir® (AZT + 3TC) und etwa gleich teuer wie die Einzelsubstanzen AZT + 3TC zusammen. 
Im direkten Vergleich (HEAT-Studie) scheint Kivexa® Truvada® (Tenofovir + Emtricitabin) virologisch nicht unterlegen. Bei HLA B*5701 negativen, bisher unbehandelten PatientIinnen ist Kivexa® deshalb eine valable Alternative; aber auch aufgrund des Preises: zumindest in der Schweiz ist Kivexa® weniger teuer als Truvada®.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der 3-NRTI-Kombination Abacavir + AZT + 3TC wurde im Vergleich zu Indinavir + AZT + 3TC geprüft (siehe oben). Nach 12 Monaten zeigten beide Kombinationen einen ähnlichen ausgeprägten Anstieg der CD4-Zellen und vergleichbaren Effekt bezüglich der Reduktion des viral load bei Menschen mit einem viral load zwischen 10'000 -100'000 RNA-Kopien/ml. Die Tatsache, dass die Kombination Indinavir + AZT + 3TC bei Menschen mit einen viral load von >100'000 RNA-Kopien/ml häufiger zu nicht nachweisbaren Werten (<50 RNA-Kopien/ml) führt zeigt, dass diese Kombination stärker wirksam als Abacavir + AZT + 3TC ist. Dies liess vermuten, dass dieser Unterschied  wahrscheinlich auch bei Menschen mit einem tiefen viral load besteht, nur liess sich dieser mit einem unempfindlichen Test (<400 RNA-Kopien/ml) nicht und mit einem etwas empfindlicheren Test (Nachweisgrenze <50 RNA-Kopien/ml) nur andeutungsweise erfassen. AACTG A5095 zeigt hingegen deutliche Resultate: Im Vergleich zu AZT + 3TC + Efavirenz bzw. Abacavir + AZT + 3TC + Efavirenz ist die Kombination Abacavir + AZT + 3TC (Trizivir®) deutlich unterlegen. Sie sollte deshalb - wie alle anderen Nur-Nukleosidanaloga- Kombinationen - nicht mehr eingesetzt werden. Eine Viererkombination Abacavir + AZT + 3TC + Efavirenz ist einer Dreierkombination AZT + 3TC + Efavirenz nicht überlegen.

Todesfälle nach fortgesetzter oder nach erneuter Einnahme von Abacavir nach dem Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion zeigen die potentielle Gefährlichkeit dieser Situation. Mit dem Screening auf HLA B*5701 und dem konsequenten Einsatz von Abacavir nur bei HLA B*5701 negativen Menschen können diese jedoch zuverlässig vermieden werden.
Ein negativer Screeningtest kann aber - wie immer! - ein falsch negatives Resultat darstellen und darf die  klinische Wachsamkeit nicht ersetzen.

Literatur

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Last update 10.02.2008